成果推介：兼具激活免疫共刺激信号通路和阻断免疫检查点的复制型溶瘤腺病毒及其应用

栏目：成果推介发布时间：2020-06-02

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免疫治疗为恶性肿瘤带来了希望，但是免疫耐受微环境如缺乏淋巴细胞浸润、缺乏活化共刺激分⼦、免疫检查点抑制等，会使治疗的反应率低。具有自我复制能力的重组溶瘤病毒，能够直接溶瘤、招募淋巴细胞、表达⽬的基因。

项目负责人‍

魏继武

南京大学医学院教授/博士生导师

研究方向

以溶瘤病毒为主导的肿瘤生物治疗研究

一、项目背景

免疫治疗为恶性肿瘤带来了希望，但是免疫耐受微环境如缺乏淋巴细胞浸润、缺乏活化共刺激分⼦、免疫检查点抑制等，会使治疗的反应率低。具有自我复制能力的重组溶瘤病毒，能够直接溶瘤、招募淋巴细胞、表达⽬的基因。成为肿瘤免疫治疗的明星。该团队构建了1种新型重组复制型溶瘤腺病毒NJU－007，表达分泌型重组融合蛋⽩sPD1CD137L，⼀端特异性结合PD-L1，阻断检查点，另⼀端特异性结合CD137，提供共刺激信号。在多种⼩⿏肿瘤模型中，这两个新型重组溶瘤病毒，能够在肿瘤局部招募淋巴细胞，并显著激活抗肿瘤免疫，有效抑制肝癌、⿊⾊素瘤、乳腺癌的⽣长，显著延长荷瘤⼩⿏⽣长时间，在治愈的个体中能够产⽣长期的特异性免疫。

二、项目概述

重组溶瘤病毒同时具有四个⽅⾯的抗肿瘤功能，协同作⽤：

1、病毒有效活化并招募免疫细胞浸润：解决冷肿瘤免疫反应性低的问题；

2、双靶点融合蛋⽩提供给效应淋巴细胞⾜够的共刺激信号：解决抗肿瘤免疫活化不⾜问题；

3、双靶点融合蛋⽩阻断检查点，维持活化T细胞的活性：解决免疫检查点介导的免疫耐受和淋巴细胞衰竭的问题；

4、双靶点融合蛋⽩桥接癌细胞与T细胞，增强溶瘤作⽤。

三、技术特点

1、构建并验证了重组溶瘤病毒的功能: 病毒的复制、⽬标蛋⽩的表达和功能；活体内验证了其显著的抗肿瘤免疫作⽤、初步的安评等。肿瘤包括肝癌、⿊⾊素瘤和乳腺癌等；

2、完成了第三⽅药效的评估：NJU-007对肝癌的疗效⽐索拉⾮尼显著提⾼；

3、完成了表达⼈源化重组融合蛋⽩腺病毒载体的构建、扩增、体外验证；并在⼈源化⼩⿏肿瘤模型中完成了抗肿瘤功能的验证；

4、申报了2项中国发明专利，其中⼀个申请了PCT。

四‍、应用领域和市场前景